Hoffman-Löffler-reaktionen
  

   Inledning

R edan på 1800-talet inleddes diverse forskning i det att man önskade lösa problemet med bristfälliga metoder för pyrrolidinderivatsyntes. En i detta sammanhang lämplig teknik togs fram och kallas numera efter sina utvecklare för Hoffman-Löffler-Freytag-reaktionen, alternativt bara Hoffman-Löffler-reaktionen. Här uppvärmes eller bestrålas en halogenerad amin, bunden vid en kolkedja, tillsammans med stark syra, såsom trifluoroättiksyra eller svavelsyra, i ett första steg, för att därpå, i ett andra steg, försättas med natronlut varvid elimination och ringslutning sker. Hela processen, den som benämnes Hoffman-Löffler-reaktionen, brukar ledas till slut utan att mellanprodukten isoleras. Tidigt arbetade man enligt svårbemästrade scheman där halogenaminerna såsom framställda in situ extraherades direkt till en svavelsyralösning och fick reagera. I detta avseende liksom då det gäller bruket av svavelsyra har åtskilligt hänt sedan Hoffman-Löffler-reaktionens tidiga historia.

   Val av syra

S vavelsyra var under lång tid rutinmässig standard för att genomföra Hoffman-Löffler-reaktioner. Om man också ursprungligen levde i en föråldrad övertro på rutiner inbegripande koncentrerad svavelsyra visades det likväl på empirisk väg att tillsats av vatten faktiskt ökade utbytet. Det förefinnes ett flertal olika anledningar till att förhålla sig med viss reservation gentemot ohejdat bruk av stark svavelsyra. Koncentrerad svavelsyra löser stora, organiska molekyler dåligt och verkar inte sällan destruerande på dessa. Ehuru själv av låg voilatilitet tillåter svavelsyra omfattande evaporation av reaktionslösningen vid temperaturinitierade processer, såvitt inte hinder härför sättes.

E fter de goda erfarenheterna av utspädd syralösning började man laborera med mixturer av fosforsyra, utspädd svavelsyra och slutligen även trifluoroättiksyra. Trifluoroättiksyra aktualiserades efter försök med blandningar av svavel- och ättiksyra, då man observerat förlust av kloramin, något som misstänktes bero på kloröverföring till ättiksyramolekylerna. Numera anses 10-procentiga lösningar av trifluoroättiksyra vara ett näraliggande val för att åvägabringa det inledande steget i Hoffman-Löffler-reaktionen. En beaktansvärd faktor för detta val kan vara att förfaringssätt, utgående från blandningar av svavel- och fosforsyra redan tidigt har belagts med patent.

   Utbyte

E n försökt, generell metod för att reducera sidoreaktioner genom halogenförluster är att tillföra fritt klor eller brom under ljusinducerade Hoffman-Löffler-reaktionen. Vinsten härmed är tyvärr inte särdeles stor i utbyteshänseende. Att laborera med reaktionstider som bryter mot det gängse bruket verkar inte löna sig. Således erhålles ett optimalt utbyte genom att terminera reaktioner när ingen halogenamin längre kan påvisas i lösningen.

   Klor och brom

H alogenerna vilka hittills befunnits gagneliga för att tjäna som attribut till aminen är klor och brom, enligt praktisk empirik med klor i första rummet. När värme används som medel för att initiera reaktionen visar sig klorerade aminer bättre för att generera ett högt utbyte, ett förhållande som finner en naturlig förklaring i bromoaminers sämre värmestabilitet. Gjorda försök för framställning av piperidin medels Hoffman-Löffler-reaktion, och med processen initierad av ljus, framhåller dock brom som ett fullvärdigt alternativ till klor. Bromoaminernas termala känslighet ger under alla omständigheter säkerhetsmässiga implikationer, åtsett att explosioner med vissa särskilt instabila, fria N-bromoaminer, har rapporterats.

   Känslighet

E tt exempel på bromoaminernas termoinstabilitet kan ses vid försök till framställande av hexahydro-1-H-pyrrolizin från N, N-dibromo-1-propylbutylamin, i första ledet med svavelsyra. Utbytet blir blott 2%, vilket skall jämföras med ett utbyte på 29% vid belysningsinitierad reaktion. Självklart är dihalogenerade aminer extra ofördelaktiga i detta avseende. Liksom för andra radikalreaktioner så finnes ett brett spektrum av initiatorer tillgängliga då Hoffman-Löffler-reaktionen skall startas utan tillhjälp av ljus eller värme. Exempel härpå är kaliumpersulfat, järnammoniumsulfat och superperoxid.

   Ljus

B elysningsinducerade reaktioner låter sig annars genomföras med redan svaga ultravioletta belysningskällor. Självklart förutsätter induktion genom glas att glaset är genomsläppligt för ultraviolett ljus, något som utan speciella anstaltningar långt ifrån alltid är fallet. Ett förfarande enligt ovanstående låter en genom nedsatt temperatur, stundom ända ned till 0°C , reducera termolysen av kloraminerna. Härvid måste reaktionens exotermiska natur beaktas. Som ytterligare åtgärd kan reaktionen föras till slut under inert atmosfär, på vad sätt effekterna av oxygen inhibition kan hållas tillbaka.

   Syntes av amin

F ramställningen av klorerade aminer sker i regel genom reaktion mellan amin och natriumhypoklorit eller klorosuccimid och bereder föga problem. A.W. Hoffman var år 1883 först med att kunna redovisa framgång med ett laborativt försök där metoden uppställdes för eller enligt ifrågavarande procession. I detta fall var utgångsmaterialet N-bromokoniin, som behandlades med syra och sedan med bas på vad sätt produkten, delta-konein erhölls. Uppföljande undersökningar, varibland en elegant syntes av nikotin fått störst historiskt utrymme, företogs senare av Löffler, och inkorporerades i metodiken som helhet. Man fann såsmåningom att ävenledes primära halogenaminer, i motsats till den inledande uppfattning vilken enbart framhöll sekundära halogenaminer som möjliga kandidatföreningar, med tillhjälp av järnII som katalysator kunde bringas till ringslutning då de i övrigt behandlades som de sekundära.

E xempel härpå kan ses då N-kloro-1-aminoheptan eller N-kloro-4-aminoheptan får undergå Hoffman-Löffler-reaktion och bilda 2-propylpyrrolidin. En ytterligare mer vittsträckt tillämpning omfattar till och med amider, som efter det att en acylgrupp avspjälkats ger sekundära pyrrolidiner. N-butyl-N-kloroacetamid ger på detta sätt pyrrolidin i 50% utbyte. Om tekniken tillämpas på halocykloaminer så ernås bryggnybildningar i de behandlade molekylerna, dock ofta i konkurrerande former däribland pyrrolidinerna heller inte utgör exklusiv produktgrupp. Till följd av de för cykliska föreningar typiska inskränkningarna i konformationsrörligheten tenderar dessa att i sammanhanget ge ett förhållandevis dåligt utbyte.

   Mekanism

S ett till reaktionsmekanismen anträffas tillfället då nämnda förhållande gör sig påmint tidigt i helhetsförloppet. Den inledande händelsen efter halogenaminens protonerande, är uppenbart av radikal natur. Man tror att reaktionen initieras genom klyvning mellan kväve och klor. Det vid molekylen häftande radikalkvävet skall nu surrogera sitt ursprungliga klor med ett väte, hämtat från den sedemera inbindande kolatomen varest en ny radikal bildas istället för den på kvävet. Det är här som konformationsrörligheten växer till en kritisk storhet.

R eaktionen fortsätter därigenom att kolet ersätter sitt kväve med en kloratom utifrån, dvs från en oberoende molekyl, som på detta vis propageras. Nu är mellanprodukten redo för en avslutande elimination, då slutprodukten fås. Omständigheten, vilken ger belägg för reaktionsförslagets riktighet, är initialprocessens beroende av en första "kick", antingen fournerad genom ljus, värme eller järnII. Reaktionen inhiberas dessutom av syre. Reaktionens specifika utfall kräver vidare att vätet överföres intramolekylärt.

    Exempel

H offman-Löffler-reaktionen har använt för framställning av pyrrolidiner, substituerade i position 1-3. Vad anbeträffande pyrrolidiner och piperidiner kan i händelse av alternativa reaktionsvägar en preferens för fortskridande under avlägsnande av sekundärt sittande väten, framom avlägsnande av väten på terminala kol, förmärkas . Den allra högsta abstraktionsbenägenheten kan ses för tertiärt sittande väten, varpå emellertid den resulterande kloriden merendels sönderdelas innan någon praktiskt isolerbar mängd produkt hunnit bildas. Reaktionen förlöper med mycket låg benägenhet under utbyte av gamma-väten, så i konsekvens på det alltför snäva läge i vilket dessa befinner sig visavi huvudaminen. Vid upphettning av N-bromo-2-isobutylpyrrolidin med svavelsyra och åtföljande behandling med alkalilösning erhålles uteslutande 2-metylhexahydro-H-pyrrolizin, alltså en vid delta-kolet ringsluten produkt, ehuru det häremot svarande ursprungsvätet är primärt medan det i gamma-position är tertiärt.

   Kåre Andersson
 

  

Karelma utgör en webbplats delvis med inriktning på kemi. Intresserar du dig för subrubriken amfetamin, sötningsmedel, guest host-kemi, LSD, eller aluminium? Då kan du sluta leta. Tänk på det. Domänen delger dig allt viktigt när det kommer till aldolkondensation. Som besökare kan du på sajten lära dig mer om Hoffman Löffler-reaktionen. Uppgifter avseende fakta om acetylsalicylsyra är en frågeställning vilken avhandlas.